青岛科技大学李志波教授团队在有机催化γ-丁内酯的开环聚合方面取得系列进展

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聚（γ-丁内酯）是一类重要的脂肪族聚酯，具有良好的生物相容性和生物可降解性，在生物医药领域具有广阔的应用前景。聚（γ-丁内酯）在体内具有合适的降解速率，介于聚乙交酯和聚乳酸之间，并且与现有的生物材料相比，聚（γ-丁内酯）在降解时不会造成强酸性物质在组织中的积累，不易引发炎症。目前，生物发酵法得到的聚（γ-丁内酯）已经获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，可以作为手术缝合线和疝气补片在临床上使用。

聚（γ-丁内酯）的化学合成一直是一个难题，这主要是因为γ-丁内酯（γBL）具有五元环结构，环张力很小，聚合过程中焓变很小，长期以来被认为是一种不可聚合的单体。2016年，美国科罗拉多州立大学的Eugene Y.-X. Chen教授课题组利用过渡金属配位催化剂首次在常压低温条件下实现了γBL的开环聚合。但金属催化剂的生物毒性较大，并且容易残留在聚合产物中不易除去，因而不适合在生物医药方面应用。相比于金属催化剂，有机催化剂具有合成简单、生物毒性小、对水氧耐受性高等优点，特别适合于生物医药、微电子器件等领域的应用。

在前期的工作中，李志波教授课题组采用六氯环三磷腈和亚胺基正膦为原料，构筑了一种新型环状有机磷腈超强碱CTPB（如图1所示），与传统的有机磷腈催化剂相比，CTPB的合成方法简单，成本低廉，可大批量制备。CTPB能够高效催化γBL开环聚合，在一定条件下可以选择性地得到线性PγBL。

图1. 环三磷腈碱CTPB的合成。

随后，他们利用CTPB为催化剂，通过顺序加料的方式，一锅法合成了聚（γ-丁内酯）-b-聚（l-丙交酯）（PγBL-b-PLLA）嵌段共聚物（图2）。聚合过程中，l-丙交酯（l-LA）的加入顺序被证明是至关重要的。在γBL的开环聚合结束后，l-LA的四氢呋喃溶液需在低温下（-50°C）加入反应体系中才能得到PγBL-b-PLLA嵌段共聚物。如果将反应体系升至室温后再加入l-LA，则只能得到PLLA均聚物。热失重实验表明PγBL-b-PLLA的热稳定性相比PγBL大大提高。

图2. 顺序加料法制备PγBL-b-PLLA嵌段共聚物。

两亲性嵌段共聚物在水溶液中可以自组装形成胶束、囊泡和水凝胶，因而其在药物载体、基因转染和组织修复等方面具有潜在应用。李志波课题组利用聚乙二醇为大分子引发剂，首次成功合成了两亲性聚（乙二醇）-b-聚（γ-丁内酯）（PEG-b-PγBL）嵌段共聚物。PEG-b-PγBL嵌段共聚物在水溶液中能够自组装形成胶束和囊泡的结构，在药物缓释方面具有潜在应用。

最近，他们将强碱/脲二元协同催化体系引入到γBL的开环聚合中，成功得到了高分子量的PγBL。CTPB作为强碱显示出比无机强碱（KOMe、tBuOK）更高的催化活性。与单纯的强碱相比，强碱/脲二元协同催化体系表现出更高的催化活性和反应选择性，能够有效抑制聚合过程中酯交换反应的发生（图3）。通过选择合适的脲作为助催化剂，最终聚合得到了分子量为35.0kDa的PγBL。得到的高分子量PγBL具有与生物发酵法得到的PγBL近似的力学性质，为PγBL的实际应用提供了基础。

以上工作的开展为化学合成法制备PγBL均聚物及其共聚物提供了有益的启示并且拓展了PγBL的应用范围。

图3. 强碱/脲二元催化体系催化γBL开环聚合。

系列工作发表在Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 12987-12990；Biomacromolecules 2019, 20, 141-148； Polym. Chem. 2018, 9, 2936-2941； Polym. Chem. 2019, 10, 1231-1237。

论文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201707122

https://pubs.acs.org.ccindex.cn/doi/10.1021/acs.biomac.8b01239

https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2018/py/c8py00389k#!divAbstract

https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2019/py/c8py01812j#!divAbstract

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